医学前沿:科学家培育人脑老鼠
发表于 2018-06-05 15:46
心理导读：产生人脑类器官的大概步骤为促使人类干细胞先分化成脑细胞，并让他们长到几毫米的大小形成类似於大脑有空腔的球状结构。其中，类器官的脑细胞可以像正常的新生脑细胞从内而外迁移的方式（inside-out migration）形成类似脑皮质（cortex）的样子，甚至具有完整的神经细胞电生理活性。 ---www.tspsy.com
医学前沿:科学家培育人脑老鼠
索尔克研究所（Salk Institute）科学家手中的小鼠外表和行为就跟牠的同类一模一样，除了······头上有特制玻璃覆盖着开洞的头壳，以及脑中植入了人类的迷你脑！
实验中被移植的人脑类器官大小约碗豆一般，利用宿主的养分和血液让它可以存活长达几个月的时间。此结果刊登在4月的《自然-生物技术（Nature Biotechnology》期刊上，这也是第一次这是第一次科学家成功将人脑的「类器官」（Human brain organoid）移植入其他物种。
科学家们看到这令人兴奋的结果并不自满，他们要紧接着使用这样的系统去观察人脑的发育，及测试类器官移植是否能应用在修补脑发育异常或损伤的部分。同样使用人脑类器官以研究思觉失调症（schizophrenia）的纽约州立大学的神经科学家Michal Stachowiak特别评论道：
「这是科学技术上很大的进步，成为再生医学中使用类器官的重要起点。」
1、什么是人脑类器官？
科学家们在 2013 年利用干细胞创造出最初的人脑类器官：这些类器官拥有类似胚胎时期的脑结构，同时能产生数种不同种类的脑细胞。而在进一步的调控下，人脑类器官在当时已能重现例如像是提摩西症候群（Timothy syndrome）等神经发育疾病的病征。研究员们认为类器官是个比实验动物或细胞培养更为贴近实际人脑状态的实验模式（model），让科学家能够揭开人脑发育的秘密，并作为潜在疗法和基因编辑的测试平台。
产生人脑类器官的大概步骤为促使人类干细胞先分化成脑细胞，并让他们长到几毫米的大小形成类似於大脑有空腔的球状结构。其中，类器官的脑细胞可以像正常的新生脑细胞从内而外迁移的方式（inside-out migration）形成类似脑皮质（cortex）的样子，甚至具有完整的神经细胞电生理活性。
但是人脑类器官要比拟真实的人脑仍是有极限的，当他们长到几毫米大时，氧气和养分便没有办法传递给最内部的细胞。
「在我们手中，类器官长到五周大后便停止生长了。即便使类器官撑到十周的时间，连最易取得养分的外层细胞也会跟着死亡。实验也只能停止了。」本篇研究的通讯作者Fred Gage教授这么说到。
因此，如果科学家要使人脑类器官能继续成长到类似八个月大的胎儿脑结构，他们首先要克服的如何提供氧气和养分给人脑类器官中每个细胞。而植入人脑类器官到老鼠的大脑中将能够提供他们发育和成长所需要的一切养分！
2、老鼠成为培养人脑类器官的大功臣
首先，研究团队准备在培养皿培养 31 到 50天的人脑类器官，接着他们移除了小鼠大脑的一小部分并将类器官移植到当中。这些人脑细胞已带有绿色萤光蛋白的基因，所以科学家们可以透过老鼠头上的透明窗口观察移植的类器官。
在 200 多次的移植中，八成的实验都在 12 周内长出了新的神经，包含了人脑皮层特有的区域、神经胶细胞像是星状胶细胞（astrocyte）和神经干细胞等等。最令人开心的是，移植 14 天后类器官几乎都长出了复杂完整的血管以供应他们充足的氧气和养分。这样的环境足以上他们存活到 233 天，他们的形状和细胞成熟的程度约莫等於新生胎儿的脑。
这些移植的类器官也长出了作为生物脑中神经电线的轴突，不只延伸到小鼠的其他脑区中，还横跨到了另一个未被植入的大脑半球中。人脑类器官和小鼠大脑的的神经连结相当的稳固，因此科学家们也能观察到同步的神经活动。
人脑类器官能够和小鼠的大脑形成突触。白色讯号表示人脑类器官的树突，绿色（hSyn）为人脑类器官轴突末端（axonal terminus），红色（PSD95）则代表小鼠的树突棘（dendritic spine），当绿色和红色讯号重叠时表示该处有突触生成。
科学家们使用显微镜观测神经活性，可以观测到人脑细胞具有自然同步放电等行为，且此网路在间隔三个月的观测中仍可以维持一致。
「当神经同步放电，这表示他们不但有连结，还能互相沟通并形成网络」这篇研究的第一作者Abed Mansour表示。
3、带有人脑细胞的小鼠不一样？
早在去年11月在Society of Neuroscience的年度会议上，此团队已公开描述了他们的实验。而生物伦理学家（bioethicists）纷纷问起：
「人脑类器官移植会不会影响老鼠的智商、意识以及他们的自我认同（identity）？」
人脑类器官移植会不会影响老鼠的智商、意识以及他们的自我认同（identity）？
现在这篇发表的论文中明确地描述了人脑类器官是如何的嵌入到老鼠的大脑中，并同时回答了大家的一大担忧：
至少就目前科学家所测试的实验中，移植人脑类器官的老鼠看起来并没有什么不同，跟一般的实验鼠相比也没有比较聪明。
虽然有了人脑的植入，但是这些老鼠并没有学的比较快。科学家们让老鼠们在一个有 20 个洞的圆形平台上寻找能够离开的通道，虽然人脑老鼠第一天犯的错误比较少，但是第二天测试后并没有明显的差异。
植入人脑类器官的老鼠在空间记忆上和控制组并没有明显差异。
对於动物行为的测试结果，Gage 认为他们仍然需要更多的实验来验证才能回答这些他人所提出的问题，并且也不排除除了此项行为测验之外，人脑老鼠可能有其他的行为尚未被检测出来。
虽然带着人脑的老鼠乍听之下有点科学怪人般的惊悚，但是本篇研究提供了一个崭新的大脑发育模式，无疑是神经科学研究和再生医学的一大福音。希望在不久的将来能够看到此模式被应用於更多的科学研究上，并能让更多为大脑疾病所苦的人带来一线希望。
参考资料
Miniature Human Brains Grow for Months When Implanted in Mice Skulls. STAT, [April 17, 2018]
Human-Mouse Brain Hybrid Created For The First Time Everiflscience,[April 20, 2018]
Abed AlFatah Mansour, J Tiago Gon?alves, Cooper W Bloyd, Hao Li, Sarah Fernandes, Daphne Quang, Stephen Johnston, Sarah L Parylak, Xin Jin & Fred H Gage(2018).An in vivo model of functional and vascularized human brain organoids. Nature genetics.
（作者：李纪洁 | 来源：泛科学）
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